Beatriz Farah
Planification d'essais cliniques avec les quantiles de survie
Dans cette thèse, nous nous intéressons à l’utilisation des quantiles de survie afin de quantifier les différences d’effet du traitement dans les essais cliniques randomisés. Les principaux avantages de cet estimand résident dans son interprétation intuitive et de sa dimension temporelle, ainsi que dans sa capacité à prendre en compte la non-proportionnalité des risques. Cette propriété est particulièrement pertinente dans des contextes caractérisés par des effets de traitement tardifs, tels que les essais évaluant l’effet d’une immunothérapie.
Dans un premier temps, nous proposons de nouvelles formules de puissance pour la comparaison d’un quantile unique entre deux groupes de traitement, ainsi que pour la comparaison d’un ensemble de quantiles. Sous l’hypothèse nulle d’égalité des quantiles, la statistique de test est asymptotiquement normale dans le cas univarié et suit une loi du chi-deux à J degrés de liberté dans le cas multivarié, où J désigne le nombre de quantiles comparés. La variance de la statistique de test dépend de la densité des temps de survie évaluée à la valeur du quantile d’intérêt.
Dans un premier temps, nous proposons de nouvelles formules de puissance pour la comparaison d’un quantile unique entre deux groupes de traitement, ainsi que pour la comparaison d’un ensemble de quantiles. Sous l’hypothèse nulle d’égalité des quantiles, la statistique de test est asymptotiquement normale dans le cas univarié et suit une loi du chi-deux à J degrés de liberté dans le cas multivarié, où J désigne le nombre de quantiles comparés. La variance de la statistique de test dépend de la densité des temps de survie évaluée à la valeur du quantile d’intérêt.
La difficulté liée à l’estimation précise de cette quantité a motivé notre deuxième contribution, qui porte sur l’amélioration d’une procédure de rééchantillonnage pour l’estimation de la densité en un quantile donné. L’approche consiste à générer un échantillon de variables aléatoires suivant une loi normale centrée, à partir duquel un estimateur des moindres carrés ordinaires est produit. Nous fournissons des garanties théoriques sur la consistance de l’estimateur en fonction de la variance des variables gaussiennes simulées et nous proposons un algorithme de sélection automatique de cette variance.
Enfin, dans notre dernière contribution, nous ré-analysons les données de l’essai clinique randomisé ASTER70s sur l’effet de la chimiothérapie adjuvante chez les femmes âgées atteintes d’un cancer du sein à haut risque de rechute, à l’aide du test de quantile développé dans cette thèse. La pertinence et l’intérêt pratique de l’ensemble de nos méthodes sont illustrés à travers des études de simulation ainsi que des applications sur données réelles. Les méthodes proposées sont implémentées sous R et librement accessibles.
Enfin, dans notre dernière contribution, nous ré-analysons les données de l’essai clinique randomisé ASTER70s sur l’effet de la chimiothérapie adjuvante chez les femmes âgées atteintes d’un cancer du sein à haut risque de rechute, à l’aide du test de quantile développé dans cette thèse. La pertinence et l’intérêt pratique de l’ensemble de nos méthodes sont illustrés à travers des études de simulation ainsi que des applications sur données réelles. Les méthodes proposées sont implémentées sous R et librement accessibles.
