La différenciation cellulaire est un processus biologique dynamique qui conduit une cellule à acquérir une identité cellulaire particulière. Récemment, le séquençage d’ARN en cellules uniques a permis de mesurer simultanément les niveaux d’expression génique à des instants précis de ce processus pour un grand nombre de cellules et de gènes. La répétition de ces mesures à différents moments permet d’accéder à la variation temporelle d’une distribution dans l’espace d’expression génique. La plupart des techniques de mesure étant destructives, l’inférence de trajectoires de différenciation cellulaire vise à reconstituer le processus de différenciation au sein de chaque cellule de la population. Les travaux existants supposent que les cellules évoluent dans l’espace d’expression génique par diffusion. Or, la dynamique réelle des gènes est bien plus complexe.
Dans mon travail de thèse, j’ai développé une méthode pour inférer une trajectoire de différenciation cellulaire à partir de données issues de séquençage d’ARN en cellules uniques, en m’appuyant sur la résolution du problème de Schrödinger et un modèle de gènes mécaniste et stochastique générant des dynamiques réalistes. La méthode repose sur la construction d’un processus de référence pour le problème de Schrödinger à partir du modèle de gènes appliqué à un réseau de régulation génique, appelé modèle Bursty.
En comparant les solutions du problème de Schrödinger obtenues avec un processus de référence diffusif et un processus de référence basé sur le modèle Bursty, j’ai établi la pertinence de cette nouvelle méthode, d’abord à partir de données simulées et d’un modèle de gènes simple, puis à partir de données expérimentales et d’un réseau de gènes complexe. Ce travail illustre donc l’intérêt d’intégrer une connaissance mécaniste du système biologique à la méthode d’inférence pour permettre une inférence plus réaliste et, in fine, plus pertinente de la différenciation cellulaire.